Romero menyertai skuad senior Racing Club de Avellaneda dari pasukan remaja Racing pada 2006 dan membuat debut di Primera División Argentina.

AZ

Pada tahun 2007, Romero menandatangani kontrak untuk bersama AZ Alkmaar yang dikendalikan oleh Louis van Gaal. Disebabkan penjaga gol pertama AZ Boy Waterman mengalami kecederaan, Romero membuat debut liga pada 30 September menentang Heracles Almelo. Sejak itu, beliau kerap kali muncul dalam kesebelasan utama pasukan eventually becoming a regular as the team came 11th.

Pada musim 2008-09, Romero telah menjaga gawang gol AZ selama 950 minit daripada divolosi dari bulan November hingga Februari. Walau bagaimanapun, pada 5 Mac 2009, beliau membuat kesilapan di mana membenarkan pemain Nourdin Boukhari untuk menjaringkan gol pada perlawanan suku akhir Piala KNVB, AZ tewas 2-1. Pada musim itu juga, AZ menjadi juara Eredivisie. Oleh itu, Romero dapat membuat debut untuk AZ di Liga Juara-Juara Eropah dan Liga Europa pada musim depan.

Sampdoria

Pada 22 Ogos 2011, Romero diikat oleh kelab Itali, UC Sampdoria sebanyak 2.1 juta euro dalam kontrak empat tahun. Beliau membuat debut untuk kelab pada perlawanan Serie B iaitu menentang Calcio Padova. Sampdoria menamatkan musim itu pada tempat keenam liga dan selepas menang pada perlawanan play-off menentang U.S. Sassuolo Calcio dan AS Varese 1910, akhirnya pasukan Romero layak ke Serie A.

Untuk musim 2013-14, Romero dipinjam ke kelab Perancis, Monaco. Beliau menjadi pilihan kedua penjaga gol di belakang penjaga gol Croatia, Danijel Subašić. Beliau hanya bermain tiga perlawanan liga dan menamatkan saingan di tempat kedua di belakang Paris Saint-Germain.

Manchester United

Pada 27 Julai 2015, Manchester United melengkapkap perpindahan Romero secara percuma. Beliau menandatangani kontrak tiga tahun. Manchester United pada masa itu dikendalikan oleh van Gaal iaitu jurulatih AZ ketika Romero bermain untuk kelab Belanda itu. Sejak David de Gea disingkirkan daripada skuad akibat spekulasi perpindahan dan Víctor Valdés tidak menepati citarasa van Gaal, Romero akhirnya membuat debut Liga Perdana Inggeris pada 8 Ogos menentang Tottenham Hotspur, United menang 1-0. Pada perlawanan itu, beliau membuat penyelamatan berbahaya daripada dibolosi dan membantu United kekal tidak dibolosi. Beliau kemudian tidak dibolosi sebarang gol pada tiga perlawanan liga seterusnya.

Namun dalam perlawanan keempat EPL pada 30 Ogos 2015, Romero dibolosi gawang buat kali pertama ketika tewas 2-1 kepada Swansea City hingga menyebabkan Van Gaal tidak menurunkan beliau dalam perlawanan akan datang. Tempatnya kembali dirampas oleh David de Gea.